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Terapia enzimatica sostitutiva: Myozyme nei pazienti con malattia di Pompe

Myozyme ( Alglucosidasi alfa; negli USA: Lumizyme ) è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva ( ERT ) a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Pompe ( deficit di alfa-glucosidasi acida ).
Myozyme è indicato negli adulti e nei pazienti pediatrici di qualsiasi età.

La malattia di Pompe è una miopatia metabolica rara, con decorso progressivo e fatale. La sua incidenza globale è stimata in 1 su 40.000 nascite. La malattia di Pompe viene anche denominata malattia da accumulo di glicogeno tipo II ( GSD-II ), carenza di maltasi acida ( AMD ) e glicogenosi di tipo II. Appartiene al gruppo di malattie da accumulo lisosomiale, poiché è causata dalla carenza di una idrolasi lisosomiale riscontrata in natura, ossia la alfa-glucosidasi acida ( GAA ), che degrada il glicogeno lisosomiale a glucosio. La carenza di questo enzima porta all’accumulo di glicogeno in varie tipologie tissutali – principalmente quelli cardiaci, respiratori e nel muscolo scheletrico – provocando una cardiomiopatia ipertrofica ed un progressivo indebolimento muscolare, inclusa la compromissione della funzione respiratoria.

In termini di presentazione clinica, è possibile caratterizzare la malattia di Pompe come uno spettro patologico che va dalla forma infantile a rapida progressione ( con esordio tipico della patologia nel primo anno di vita e un’aspettativa di vita molto breve ), a una forma tardiva e a più lenta progressione.

La forma infantile della malattia di Pompe è caratterizzata da un ingente deposito di glicogeno in sede cardiaca e nel muscolo scheletrico, che porta invariabilmente a una rapida progressione della cardiopatia, generalizzata debolezza muscolare ed ipotonia. Spesso lo sviluppo motorio si interrompe del tutto, o alternativamente dopo il raggiungimento dei principali stadi di sviluppo motorio si ha retrocessione. Normalmente il decesso è dovuto a insufficienza cardiaca e/o respiratoria, prima del raggiungimento di un anno di età.

In uno studio retrospettivo della storia naturale in pazienti con forma infantile della malattia di Pompe ( n=168 ), l’età mediana di esordio dei sintomi era 2.0 mesi e quella del decesso era 9.0 mesi. I tassi di sopravvivenza di Kaplan-Meier a 12, 24 e 36 mesi erano rispettivamente pari a 26%, 9% e 7%.

È stata descritta una forma atipica della malattia infantile di Pompe, con progressione più lenta, caratterizzata da cardiomiopatia meno severa e dunque da prolungata sopravvivenza.

La forma tardiva della malattia di Pompe si manifesta nella prima infanzia, in età pediatrica, nell’adolescenza o persino nell’età adulta e ha una progressione molto meno rapida rispetto alla forma infantile.
È normalmente caratterizzata da una sufficiente attività residua della GAA tale da precludere l’esordio di cardiomiopatia, ma si è riferito un coinvolgimento cardiaco fino al 4% circa dei pazienti con forma tardiva della patologia. I pazienti con malattia di Pompe in forma tardiva presentano tipicamente miopatia progressiva, principalmente a carico dei muscoli prossimali della pelvi e del cingolo della spalla, oltre a coinvolgimento respiratorio di vario grado. In ultima analisi questi sintomi sfociano in profonda disabilità e/o nell’esigenza di ricorrere a un supporto per la ventilazione. I tempi di progressione della patologia sono molto variabili e imprevedibili, con rapido deterioramento della funzione muscolare respiratoria e scheletrica in alcuni pazienti, seguita da perdita della deambulazione ed insufficienza cardiaca, o con progressione meno celere in altri pazienti. Infine, taluni pazienti possono presentare dissociazione nella progressione del coinvolgimento muscolare scheletrico e respiratorio.

Si ipotizza che Myozyme possa ripristinare l’attività della GAA lisosomiale, con conseguente stabilizzazione o ripristino della funzione dei muscoli cardiaci e scheletrici ( inclusi quelli respiratori ).
Per via dell’effetto della barriera ematoencefalica e delle dimensioni enzimatiche, è improbabile la captazione di alglucosidasi alfa nel sistema nervoso centrale.

Forma infantile della malattia di Pompe; studio clinico in pazienti di età fino a 6 mesi

La sicurezza e l’efficacia di Myozyme sono state valutate nell’ambito di uno studio clinico pivotal, randomizzato, in aperto e con controllo storico, su 18 pazienti non-ventilati con malattia di Pompe infantile sviluppata entro i 6 mesi di vita. La coorte storica non trattata è stata abbinata alla popolazione dello studio pivotal, e derivava da uno studio retrospettivo sulla storia naturale ( n=42 ) in pazienti con forma infantile della malattia di Pompe.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 20 mg/kg oppure 40 mg/kg una volta ogni due settimane, per un totale di 52 settimane.
Dopo un periodo minimo di 52 settimane, 16 di questi 18 pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione per ricevere un trattamento continuato alla stessa dose, per una durata totale massima di 3 anni ( 150 settimane ).
L’endpoint principale era la proporzione di pazienti in vita e liberi dal supporto con ventilazione invasiva. Tuttavia, non si è registrata la sopravvivenza senza ventilazione invasiva fra la coorte storica non-trattata, pertanto non è stato possibile procedere a un confronto di questo endpoint.
Dopo 52 settimane di trattamento, tutti e 18 i pazienti trattati con Myozyme erano in vita e 15 di essi non richiedevano supporto con ventilazione invasiva, mentre 1 dei 42 pazienti nella coorte storica non-trattata era ancora in vita a 18 mesi. Due pazienti sono deceduti e non sono entrati nello studio di estensione.
Dopo 104 settimane di trattamento, tutti e 16 i pazienti arruolati nello studio di estensione erano in vita e 10 su 16 erano liberi dal supporto con ventilazione invasiva.
Al termine dello studio ( con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 60 a 150 settimane; con un periodo medio di follow-up di 119 settimane ) 14 pazienti su 16 erano in vita e 9 su 16 erano in vita e liberi dal supporto con ventilazione invasiva. Un ulteriore paziente è deceduto dopo la conclusione dello studio; un altro è deceduto dopo essersi ritirato dallo studio. Un confronto fra le curve di sopravvivenza dalla data della diagnosi contro la coorte storica non-trattata è stato eseguito con analisi della regressione di Cox per i rischi proporzionali.
I pazienti trattati con Myozyme hanno evidenziato una sopravvivenza prolungata rispetto a una coorte storica non-trattata.

Gli indici ecocardiografici della cardiomiopatia sono migliorati, come attestato dal calo della massa ventricolare sinistra ( LVM ). Dopo 52 settimane di trattamento, la LVM è diminuita dalla visita basale in tutti e 14 i pazienti con dati disponibili e si è attestata nei limiti normali in 3 dei 14 pazienti.
Dopo il primo anno ( da 64 a 130 settimane ) di trattamento, la massa ventricolare sinistra è diminuita ulteriormente in 8 pazienti.
A 104 settimane di trattamento, le valutazioni della massa ventricolare sinistra erano disponibili per 8 pazienti, di cui 5 hanno evidenziato diminuzioni fino a rientrare nei limiti normali.

Come attestato dai punteggi della Scala motoria infantile Alberta ( AIMS ) relativamente alle prestazioni motorie correlate all’età, sette dei 18 pazienti hanno compiuto progressi nello sviluppo motorio durante lo studio ed erano in grado di camminare in modo indipendente nell'ultima valutazione dello studio ( con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 52 a 130 settimane; con un periodo di follow-up medio di 94 settimane ).
Altri 4 pazienti hanno compiuto progressi nello sviluppo motorio durante lo studio ed erano in grado di sedere in modo indipendente nell’ultima valutazione dello studio ( con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 78 a 130 settimane; 11 con un periodo di follow-up medio di 110 settimane ), pur non presentando un utilizzo funzionale delle gambe.
I restanti 7 pazienti non hanno compiuto progressi motori clinicamente significativi o non sono stati in grado di mantenere i progressi motori raggiunti, presentando una capacità motoria molto limitata nell’ultima valutazione dello studio ( con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 52 a 142 settimane; con un periodo di follow-up medio di 103 settimane ).

Dopo 52 settimane di trattamento, 14 dei 18 pazienti ( 77.8% ) hanno mantenuto o migliorato i percentili di peso correlati all’età ( sopra il 3° percentile ), 14 pazienti su 15 ( 93.3 % ) hanno superato il 3° percentile di lunghezza e 12 pazienti su 15 ( 80.0% ) hanno superato il 3° percentile di circonferenza cranica.
Nel secondo anno di trattamento, 15 pazienti su 17 hanno migliorato ulteriormente i percentili di peso correlati all’età ( con durate del trattamento sui singoli pazienti variabili da 78 a 142 settimane; con un periodo di follow-up medio di 111 settimane ), 10 pazienti su 16 hanno migliorato ulteriormente i percentili di lunghezza correlati all’età ( con durate del trattamento sui singoli pazienti variabili da 90 a 130 settimane; con un periodo di follow-up medio di 113 settimane ) e 11 pazienti su 15 hanno migliorato ulteriormente i percentili di circonferenza cranica correlati all’età ( con durate del trattamento sui singoli pazienti variabili da 90 a 130 settimane; con un periodo di follow-up medio di 110 settimane ).
Alla settimana 104 di trattamento, tutti e 13 i pazienti con dati disponibili avevano mantenuto o migliorato i percentili di peso correlati all’età ( sopra il 3° percentile ), tutti e 12 i pazienti con dati disponibili erano sopra il 3° percentile di lunghezza e tutti e 12 i pazienti con dati disponibili erano sopra il 3° percentile di circonferenza cranica.

Le analisi dell’efficacia non hanno dimostrato differenze significative fra i gruppi delle due dosi in termini di sopravvivenza, sopravvivenza senza ventilazione invasiva e sopravvivenza senza ventilazione, calo della massa ventricolare sinistra, aumento dei parametri della crescita e raggiungimento di importanti stadi di sviluppo motorio.
In base a questi risultati, è stata raccomandata la posologia di 20 mg/kg a settimane alterne.

Forma infantile della malattia di Pompe; studio clinico in pazienti da 6 mesi a 3.5 anni di età

Anche un secondo studio clinico in aperto ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Myozyme in 21 pazienti con forma prevalentemente atipica della variante infantile della malattia di Pompe, di età compresa fra i 6 mesi ed i 3.5 anni all’inizio del trattamento. Questi pazienti hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme una volta ogni due settimane, per un totale di 52 settimane, ad eccezione di 8 pazienti che hanno ricevuto 40 mg/kg dopo almeno 26 settimane di trattamento.
Dopo 52 settimane, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento, per una durata totale massima superiore a 3 anni ( 168 settimane, con una mediana di 121 settimane ).

L'endpoint principale dello studio pivotal era la proporzione di pazienti in vita. Dopo 52 settimane di trattamento, 16 dei 21 pazienti ( 76.2 % ) trattati con Myozyme erano in vita.
Dopo 104 settimane di trattamento, 14 dei 21 pazienti ( 66.7 % ) erano in vita; 1 ulteriore paziente era in vita ma ha abbandonato lo studio.
Tali proporzioni sono state mantenute fino al termine dello studio ( con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 1 a 168 settimane; il periodo di follow-up medio è stato di 109 settimane ).
Nella coorte storica non-trattata, 5 dei 47 pazienti ( 10.6% ) per i quali erano disponibili i dati, erano in vita all’età di 30 mesi ( 2.5 anni ).
Ulteriori dati sull’efficacia hanno mostrato che dei 16 pazienti che non ricorrevano a supporto con ventilazione invasiva alla visita basale, 7 ne erano ancora esenti dopo 104 settimane di trattamento.
I 9 pazienti restanti sono deceduti ( 5 pazienti ) o sono diventati dipendenti dalla ventilazione invasiva ( 4 pazienti ).
Tutti e 5 i pazienti che avevano ricevuto supporto alla visita basale hanno continuato a richiederlo per l’intera durata dello studio ( 4 pazienti sono sopravvissuti oltre le 104 settimane e 1 è deceduto ).

Dopo 52 settimane di trattamento, la massa ventricolare sinistra è diminuita dalla visita basale in tutti e 12 i pazienti con dati disponibili ed è rientrata nei limiti normali in 6 pazienti su 12.
Dopo il primo anno ( da 58 a 168 settimane ) di trattamento, la massa del ventricolo sinistro è diminuita ulteriormente in 9 pazienti su 12 con dati disponibili.
Alla settimana 104 di trattamento, le valutazioni riguardanti la massa ventricolare sinistra erano disponibili per 10 pazienti, di cui 9 sono rientrati nei limiti normali.

Dopo 52 settimane di trattamento, 3 pazienti su 8 con dati disponibili hanno compiuto progressi nella funzionalità motoria rispetto alla visita basale, come misurato dai punteggi grezzi e correlati all'età dalla visita basale nella scala AIMS.
Sei pazienti su 11 con dati disponibili hanno continuato a compiere progressi nello sviluppo motorio oltre la 52a settimana ( con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 58 a 168 settimane; con un periodo di follow-up medio di 121 settimane ), inclusi 3 pazienti in grado di deambulare e 3 pazienti con abilità funzionali limitate alla capacità di sedersi alla loro ultima visita dello studio. I restanti 5 pazienti non hanno mostrato variazioni significative nello sviluppo motorio oltre la 52.a settimana ( con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 104 a 168 settimane; con un periodo di follow-up medio di 140 settimane ), inclusi 4 pazienti privi di abilità motorie significative in qualunque posizione valutata e 1 paziente con abilità funzionali limitate alla capacità di sedersi all’ultima visita dello studio.

Gran parte dei pazienti con malattia di Pompe infantile trattati con Myozyme ha dimostrato una migliorata funzione cardiaca, oltre alla stabilizzazione o al miglioramento dei parametri della crescita. Nel contempo, le risposte motorie e respiratorie alla terapia sono state più variabili.
I pazienti con forma infantile della malattia di Pompe che hanno dimostrato miglioramento motorio erano quelli con funzione motoria più conservata e ridotto tenore di glicogeno nel muscolo quadricipite alla visita basale.
È opportuno notare che una maggiore percentuale di pazienti con migliori esiti motori ha mostrato stabilità o miglioramento dei parametri di crescita ( peso ), mentre gran parte dei pazienti – a prescindere dagli esiti motori o dalle caratteristiche basali – hanno evidenziato inversione della cardiomiopatia, come attestato dai cambiamenti nel punteggio Z della massa ventricolare sinistra.

La totalità dei dati ha suggerito che la diagnosi e il trattamento precoci in una fase iniziale della malattia possono rivelarsi critici per conseguire i migliori risultati in questi pazienti con forma infantile della patologia.

Forma tardiva della malattia di Pompe; studio clinico pivotal

La sicurezza e l’efficacia di Myozyme sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 90 pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo ed età compresa tra 10 e 70 anni all’inizio del trattamento, tutti senza precedenti esperienze di terapia enzimatica sostitutiva.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 e hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme ( n=60 ) oppure placebo ( n=30 ) una volta ogni due settimane per 78 settimane ( 18 mesi ).
Per valutare i risultati di efficacia co-primaria sono stati utilizzati il 6-Minute Walk Test ( 6MWT ), test della distanza percorsa ( metri ) in 6 minuti e la capacità vitale forzata ( FVC ) percentuale ( % ) prevista in posizione seduta.

Dopo 78 settimane, i pazienti trattati con Myozyme hanno mostrato miglioramenti nella distanza percorsa, come misurato dal test 6MWT, e una stabilizzazione della funzionalità polmonare, come misurato attraverso la FVC percentuale prevista, rispetto ai pazienti trattati con placebo.
La distanza percorsa in 6 minuti è aumentata di un valore mediano di 15.0 metri per i pazienti trattati con Myozyme ed è diminuita di un valore mediano di 7.5 metri per i pazienti trattati con placebo, indicando un effetto del trattamento con Myozyme statisticamente significativo rispetto al placebo ( p=0.0283 ).
La FVC percentuale prevista è cambiata di un valore mediano di 0.0 per i pazienti trattati con Myozyme ed è diminuita di un valore mediano del 3% per i pazienti trattati con placebo, indicando un effetto del trattamento statisticamente significativo ( p=0.0026 ).

Forma tardiva della malattia di Pompe; altri studi clinici e analisi

Sono stati condotti con Myozyme tre studi clinici indipendenti, in aperto, a singolo braccio e promossi dallo sperimentatore: a) uno studio in Italia ha arruolato 74 pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe con un follow-up esteso fino a 48 mesi; b) uno studio in Germania ha arruolato 38 pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe con un follow-up di 36 mesi; c) uno studio in Olanda ha arruolato 69 pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe con un follow-up mediano di 23 mesi.

Questi tre studi clinici con Myozyme ( con un follow-up di almeno 3 anni in due studi e una media di 23 mesi nell’altro studio ) sembrano indicare la stabilizzazione o il miglioramento della funzione motoria e la stabilizzazione della funzione polmonare.

Nello studio clinico su 69 pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe in Olanda Myozyme ha dimostrato un miglioramento della forza muscolare. Tuttavia, la forza muscolare è migliorata soltanto nei pazienti deambulanti ed in quelli con debolezza muscolare meno pronunciata.

In due ulteriori studi clinici in aperto con Myozyme con un follow-up di 24 mesi, 10 pazienti con grave forma tardiva della malattia di Pompe ( compromissione motoria da moderata a grave e ventilazione assistita ) hanno mostrato una risposta variabile rispetto alle misure di funzione motoria e respiratoria, perlopiù sotto forma di un modesto miglioramento ( AGLU03105, AGLU04107 ).

Uno studio clinico in aperto ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Myozyme in 5 pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe, di età fra 5 - 15 anni all’inizio del trattamento ( AGLU02804 ). Questi 14 pazienti hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme una volta ogni due settimane, per un totale di 26 settimane.
Tutti i pazienti deambulavano liberamente, e tranne uno non richiedevano supporto con ventilazione ( nel caso di 1 paziente era necessario ricorrere a ventilazione notturna non-invasiva ).
Dei 3 pazienti con significativo coinvolgimento polmonare alla data di screening / visita basale ( con capacità vitale espiratoria forzata da seduti fra 58 e 67% ) due mostravano un miglioramento clinicamente significativo della FVC ( +11.5% e +16% ) da seduti entro la settimana 26.
La valutazione della funzione motoria ha dato risultati disparati.

Dieci pazienti con malattia di Pompe tardiva in stadio avanzato ( ossia non deambulanti per 10/10 e dipendenti da ventilazione per 9/10 ) di età compresa fra 9 e 54 anni sono stati trattati con Alglucosidasi alfa 20-40 mg/kg una volta ogni due settimane, nell’ambito dei Programmi di accesso allargato di durata fra 6 mesi e 2.5 anni.
I benefici polmonari osservati nei pazienti includevano un miglioramento clinicamente significativo della FVC pari al 35% in un paziente e riduzioni significative nel numero di ore di supporto ventilatorio necessarie in 2 pazienti.
In alcuni pazienti si sono osservati miglioramenti della funzione motoria con il trattamento, incluso il ripristino di competenze motorie perse. Un solo paziente non era deambulante.
In questo gruppo di pazienti si è anche osservata una risposta variabile in termini della funzione motoria. ( Xagena2016 )

Fonte: EMA, 2016

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